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    饒子和:大健康時代的生物科技創新

    2015-10-16 作者: 瀏覽數:1127

      9月23日上午,2015深圳國際BT領袖峰會和生物/生命健康產業展覽會在深圳會展中心5樓簕杜鵑廳正式拉開帷幕,國內外生物和生命健康領域的知名專家學者、企業家匯聚一堂,共話產業發展未來之路。

      在這次大會上,中國科學院院士、中國生物物理學會理事長饒子和做了主題為《大健康時代的生物科技創新》的演講。

    中國科學院院士、中國生物物理學會理事長饒子和

      感謝大會組織者請我來做報告,我的題目是“創新技術和創新藥物 ”,也就是說創新藥物取決于創新技術,技術的發展才能推動我們創新藥物。

      我是做生物大分子三維精細結構與創新藥物研究,這方面應該說蛋白質的藥物發現,應該是一個非常重要的方向,因為你做常規的藥物發現和以蛋白質、生物大分子結構為基礎的藥物發現是完全不一樣的?,F在已經有很多很重要的上市藥物都是和結構、功能研究以后,在這個基礎上做出來的。

      結構生物學前年有兩個好消息,一個好消息是X光自由電子激光解析生物大分子的結構方法取得突破,這是一個重要的里程碑,用X光自由電子激光,它的強度可以比第三代同步輻射光源強百億倍,所以這種光源來研究生物大分子就可以解決很多以前不能做的東西。

      2013年我們國內知道、發現這個事情,我們組織了474次香山科學討論會,專門討論自由電子激光在結構生物學應用中的突破進展對策。生物學界、醫學界討論這方面,跟中國的物理學家結合,共同推進這件事,現在這件事我們還在進展中,希望在不久的將來,我們國家能有自己的自由電子激光的測試,而且能夠在國內開展自由電子激光的工作 。

      第二方面就是冷凍電鏡,冷凍電鏡2013年也取得了非常重大的突破,也就是說以前冷凍電鏡解析的結構和X光晶體學是沒法比的,遠達不到它的分辨率。2013年用冷凍電鏡的方法解析生物大分子結構已經可以達到跟X光晶體學同樣的水平了。

      更重要的是,它能做X光晶體學不能做到的事兒,也就是說解析超大分子負荷物的結構。比如說最近,中國比較轟動的是施一公教授研究組揭示了3.6埃的酵母剪接體結構,去年中科院生物物理研究所揭示了30納米染色質左手雙螺旋高清晰三維結構,這些都是用冷凍電鏡來解的結構。

      正因為這些方面的突破,應該這樣說,X光自由電子激光和冷凍電鏡技術方法的重大突破,標志著以超大分子復合物為靶向細胞的新藥,正迎來一個新的巨大浪潮。今天要鄭重的和大家推介這件事,這個方面我們會迎來很多很多的藥物靶點,這些靶點會給我們帶來更多的機遇。

      下面幾分鐘我想介紹一下我們研究組在藥物靶點上做的工作。這是一個由四個蛋白質組成的復合體二,大家知道線粒體是能量轉化的工廠,線粒體的呼吸鏈有這四個復合物,這四個復合物是我們研究組2005年做出來的。 最近王曉東(音)院士和我們聯系,他希望我們和他做Complex2的合作,Complex2上的工作,我們的孫飛研究員在進行進一步 的合作。

      還有我們研究室在2008年和2009年分別在《自然》上發表了兩篇流感的集合酶方面的工作,我們實驗室希望用流感集合酶作為靶點篩選可能的廣普的抗流感的藥物。

      我們實驗室2003年到現在,在做SARS-CoV和MERS-CoV的研究,我們集中在16個非結構蛋白的研究,而且其中我們篩選出非常好的抗冠狀病毒的抑制劑。

      這是我們解出的冠狀病毒SARS-CoV和MERS-CoV,我們希望抗病毒機制能得出一些信息。另外我們實驗室用了十年的時間,我們在TB結核桿菌方面,我們解出了近三十個結核桿菌方面的結構,最重要的是要集中在抗藥性靶點上,我們研究組在這個方面我覺得應該在最近兩年有比較好的增長。

      去年我們實驗室發表了埃博拉1.8A的結構,這是埃博拉病毒藥物的靶點之一,這方面的工作我們是在往前推進,希望以它為靶點篩選抗病毒的藥物。

      今年年初我們實驗室在肝炎病毒方面有所增長,今年1月份我們在《自然》發表的HAV三維精細 結構及受體,闡述的HAV的結構和作用基底,這方面的工作我們還解出了它的相關受體的結構,受體結構當時做的時候,現它和埃博拉還有關系,我們把HAV的受體工作放一放,移到埃博拉和T1的工作,這個工作也取得了蠻好的進展。

      我想再講一個相對比較系統的工作就是EV71和CAV16就是手足口病毒,手足口病毒2008年在阜陽爆發,上百個孩子死亡,手足口EV71可以感染5歲以下的孩子,可以侵染神經系統造成死亡病例,到現在為止全國超過800萬的病例,超過2000個小孩死亡的病例。

      他主要的就是這兩種病原體,一種是EV71,一種是CAV16,他們占了95%的病例,我們決定做個結構。這個病毒是屬于腸道病毒,里面除了EV71和CAV16還有Empty和Full,做小孩的工作,特別是腸道病毒的工作,他的意義不單是在手足口病毒,而是整個腸道病毒,特別是Full的工作,大家可以看到我們用EV71的C4的毒素,就是阜陽死了很多小孩毒素。CVA16是用的浙江的毒素,這個是不死人的。我們在病毒的培養和分析,得到5組,EV71得到了80S和160S,CVA16不僅得 到了80S和160S,我們還135S,這五種我們分別結晶,解出這五種高分辨率的結構,通過結構的解析、結構的比較,我們發現病 毒如何在細胞里,如何把R&A釋放,通過A particle,發現它怎樣啟動縱向的變化先出來。

      同時我們發現一個非常重要的情況,病毒在4 Particle有一個口袋,他里面有一個小分子。就像一個門閂一樣,紅顏色是完整病毒小分子躺在那兒,病毒基因組管理釋放的時候,這個時候就掉了,掉了以后口袋破了,病 毒就打開了。

      完整病毒的時候口袋里有一個小分子躺在那兒,小分子走了,門掉了就打開了,這個東西很顯然是很重要的部分。

      我們還做了SCARB2,在這里受體出現了什么問題呢?SCARB2是受體細胞中非常重要的代謝酶,這個分子是糖蛋白,我們解的結構大家可以看,左邊的結構是在生理條件下的,中間的結構是在酸性條件下,這種情況下除了 腦袋不一樣、頭不一樣,其他都一樣?;ㄆ渴鞘裁匆馑寄?花瓶告訴大家,這個分子的肚子是空的,就像花瓶一樣,上面中性的情況下,花瓶口是封住的,酸性的花瓶口是開著的。我們看看到底是怎么回事。

      頂上是蓋著的,酸性的是紫色的,紫色的甩過來,怎么甩過來?;ㄆ靠谌绾紊w著、如何打開就是這樣。

      它的口和花瓶的口是對上的,大家一看,這邊是和病毒怎么樣結合的,在生理條件下結合、識別,但是這個口是不通的。通過內吞,變成酸性就通了,花瓶口就打開了,花瓶口和口袋通了,通的情況下,我們做個模型, 病毒和受體結合,我們從分子水平上看到病毒如何和受體結合、結合,酸性的時候打開。我們希望可以實現臨床實驗。

      為什么要這樣做?我們還是希望能做Particle,WTO慢慢會取消病毒的疫苗,希望盡快把1型和3 型盡快做起來,這個還是蠻有意義的,這個領域是非常有意義的。隨著方法技術的突破,這個方面的前景是非常好的,謝謝。

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